Вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) и вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса (ВО-ОГ) остаются наиболее актуальными вирусными патогенами, вызывающими различные поражения органа зрения. Традиционно принято считать, что офтальмогерпес вызывает ВПГ-1.
Тем не менее ряд исследователей приводит данные о значительном проценте случаев выявления при поражении глаз ВПГ-2, который чаще вызывает генитальный герпес. Дискуссионным остается вопрос о возможной роли ВПГ 6-го типа в патогенезе тяжелых герпетических кератитов.
Эпидемиология офтальмогерпеса
К сожалению, офтальмогерпес не подлежит обязательной регистрации на территории Украины, поэтому о распространении этой глазной инфекции может судить лишь ориентировочно, опираясь на аналогичные статистические данные зарубежных авторов.
В структуре офтальмогерпеса преобладает поражение роговой оболочки глаза (кератиты). Герпетические кератиты (ГК) составляют среди взрослых 20-57%, а среди детей — 70-80% от числа всех воспалительных заболеваний роговицы. Исследования, проведенные в период 1985-1987 гг. в глазной клинике Бристоля (Англия), показали, что на 863 000 населения ежегодно регистрировалось 120 случаев первичного герпетического кератита, что соответствует частоте встречаемости первичного герпетического кератита приблизительно 1:8000. Эти расчеты согласуются с данными, приводимыми ранее различными авторами.
Рецидивы ГК возникают в 25% случаев после первой атаки глаз и в 75% — после повторных. Факторами развития заболевания являются реактивация персистирующего вируса или реинфекция экзогенным вирусом герпеса. Рецидивирующий герпес роговицы — заболевание, ставшее в странах умеренного пояса одной из ведущих причин инвалидизирущих помутнений роговицы и роговичной слепоты.
Патогенез офтальмогерпеса
Патогенез офтальмогерпеса определяется свойствами вируса и специфическими иммунными реакциями макроорганизма, возникающими в ответ на внедрение ВПГ. Вирус поражает ткани глаза при преодолении им местных защитных механизмов, к которым относят продукцию секреторных антител (S-IgА) клетками субэпителиальной лимфоидной ткани, местную продукцию интерферона, сенсибилизированные лимфоциты.
Попадая в ткани глаза экзогенно (через эпителий), нейрогенным или гематогенным путем, ВПГ начинает активно размножаться в клетках эпителия роговицы, которые, вследствие цитопатических и дистрофических процессов, подвергаются некрозу и слущиванию. При поверхностных кератитах (поражен, в основном, эпителий роговицы) на этом этапе прекращается дальнейшее размножение вируса в роговице, дефект роговичной ткани эпителизируется, вирус переходит в персистирующее состояние. В персистирующем состоянии вирус может находиться не только в тройничном узле, но и в самой роговице.
Персистирующий вирус может активизироваться при любых неблагоприятных условиях. Наиболее распространенными причинами являются стресс, беременность, травма, инсоляция, инфекция, переохлаждение. В единичных публикациях зарубежных авторов отмечено отсутствие зависимости частоты рецидивов ГК от возраста, пола, сезонности, кожных проявлений герпетической инфекции. В последние годы в литературе стали появляться данные о возникновение рецидивов офтальмогерпеса после лазерных воздействий и на фоне лечения простагландинами (латанопростом). Приводятся данные о рецидивировании офтальмогерпеса при лечении имуннодепрессантами — циклофосфамидом и дексаметазоном. Роль латанопроста как фактора, провоцирующего развитие обострений ГИ, подтверждена экспериментальными работами на кроликах.
Патогенез глубоких (с глубоким вовлечением стромы роговицы) форм ГК неоднозначен. С одной стороны, ВПГ обладает прямым повреждающим действием на клетки, вызывая их гибель с последующим развитием воспалительных реакций. С другой стороны, ряд авторов указывают на способность ВПГ к антигенной мимикрии с возникновением перекрестно-реагирующих антигенов, ответственных за запуск аутоиммунных реакций в роговице.
Клинические формы и симптомы офтальмогерпеса
Наиболее полной классификацией, охватывающей как патогенетические, так и клинические варианты офтальмогерпеса, является классификация проф. А.А. Каспарова (1989). Она учитывает патогенетические (первичный и рецидивирующий) и клинико-анатомические (поражения переднего и заднего отдела глаза) формы офтальмогерпеса.
Первичный офтальмогерпес как самостоятельная форма встречается достаточно редко (по данным разных авторов — не более 10% случаев всех герпетических поражений глаз). Большую часть (свыше 90%) составляет рецидивирующий (вторичный) офтальмогерпес, при этом чаще наблюдается поражение одного глаза.
Поражения переднего отдела глаза подразделяются на поверхностные формы — блефароконъюнктивит, конъюнктивит, везикулезный, древовидный, географический и краевой кератиты, рецидивирующую эрозию роговицы, эписклерит, и глубокие формы:
кератит с изъязвлением роговицы (метагерпетический),
без изъязвления (очаговый, дисковидный, буллезный, интерстициальный).
Поражения заднего отдела глаза включают ретинохориоидит новорожденных, хориоретинит, увеит, неврит зрительного нерва, периваскулит, синдром острого некроза сетчатки, центральную серозную ретинопатию, переднюю ишемическую ретинопатию.
Среди поверхностных форм поражения переднего отдела глаза (поверхностных кератитов) наиболее распространен древовидный кератит. В эпителии роговицы формируются группы мелких пузыревидных дефектов, имеющих тенденцию к вскрыванию и образованию после себя эрозированной области. По мере прогрессии заболевания они сливаются, формируется так называемый древовидный дефект с приподнятыми и отечными краями, хорошо определяемый при осмотре с помощью щелевой лампы. В половине случаев древовидное изъязвление локализуется в оптическом центре роговицы. Клинически древовидный кератит сопровождается слезотечением, блефароспазмом, светобоязнью, перикорнеальной инъекцией и невралгической болью. Нередко наблюдается снижение чувствительности роговицы. Древовидный кератит вообще считается патогномоничной формой ГИ глаз, а столь характерная форма язвы обусловлена распространением вируса вдоль дихотомически разветвляющихся поверхностных нервов роговицы.
Географический кератит развивается, как правило, из древовидного вследствие прогрессирования или неправильного лечения кортикостероидами. Краевой кератит характеризуется перилимбальными инфильтратами, способными сливаться.
Этиологическая роль ВПГ в развитии рецидивирующей эрозии роговицы неоднозначна, так как причинами ее существования могут быть наряду с вирусной инфекцией предшествующая травма глаза, дистрофия роговицы, эндокринные нарушения.
Глубокие (с глубоким вовлечением стромы роговицы) формы в большинстве случаев сочетаются с воспалением переднего сосудистого тракта, т.е. по сути являются кератоиридоциклитами. Герпетические кератоиридоциклиты принято разделять на два варианта в зависимости от характера поражения роговицы — с наличием изъязвления (метагерпетический) и без такового (разновидности — очаговый, дисковидный, буллезный, интерстициальный). Герпетические кератоиридоциклиты характеризуются общими клиническими характеристиками: хроническим течением, наличием иридоциклита с серозным или серозно-фибринозным выпотом и крупными преципитатами по задней поверхности роговицы, отеком радужки, офтальмогипертензией.
Установление герпесвирусной этиологии поражения заднего отдела глаза достаточно неоднозначно, так как в некоторых случаях (передняя ишемическая нейропатия, центральная серозная ретинопатия) клиническая картина мало отличается от картины этого заболевания другого генеза. Навести врача на мысль о вирусе простого герпеса как о причине офтальмопатологии заднего отдела глаза могут: молодой возраст пациента, наличие предшествующего ОРВИ в анамнезе, рецидивирующий герпес кожи лица.
Диагностика офтальмогерпеса
Характерная клиническая картина офтальмогерпеса (в 70% случаях оно проявляется кератитом), рецидивирующий характер течения, герпетическая инфекция в анамнезе, положительная динамика на фоне применения специфических противовирусных средств — все это позволяет в большинстве случаев установить верный диагноз. В сомнительных случаях, при атипичной манифестации офтальмогерпеса, особенно при тяжелом течении, необходимо удостовериться в герпесвирусной этиологии для назначения своевременного этиотропного лечения. Несмотря на множество предложенных за последние пятьдесят лет методов обнаружения как самого вируса, так и специфических антител, в широкой клинической практике зарекомендовал себя метод флюоресцирующих антител (МФА) в модификации А.А. Каспарова. Сущность метода основана на выявлении вирусных частиц в клетках конъюнктивы больного глаза с помощью сыворотки, содержащей меченые антитела. Для исключения обычного вирусоносительства реакция проводится сразу в нескольких разведениях сыворотки (стандартном, 10-кратном, 100-кратном и 1000-кратном). Увеличение свечения в 10-100 раз по сравнению со свечением в стандартном разведении связано с истинно герпетическим поражением глаза. При этом, как любой метод лабораторной диагностики, результат МФА зависит от формы кератита, периода болезни, предшествующего лечения и пр.
Лечение офтальмогерпеса
На сегодняшний день основными направлениями лечения и профилактики офтальмогерпеса являются химиотерапия, иммунотерапия либо комбинация этих способов, а также методы микрохирургического лечения (микродиатермокоагуляция, различные варианты кератопластики, локальная ауто-экспресс-цитокинотерапия). Начало эры химиотерапии вирусных болезней глаз было положено в 1962 году Н.Е. Каийпапп, который научно обосновал и успешно применил в клинике 5-йод-2-дезоксиуридин (ИДУ) для лечения больных герпетическим кератитом.
ИДУ — 5-йод-2-дезоксиуридин (керецид, идуколлал, стоксил, дендрил, герплекс, офтан-ИДУ) — высокоэффективен при лечении поверхностного ГК, однако он малоэффективен при глубоких формах герпетического кератита и изолированного иридоциклита. Последовавший за открытием ИДУ скрининг соединений данной группы позволил создать ряд широко известных теперь препаратов, таких как ацикловир, ТФТ (трифлюротимидин), видарабин, ганцикловир, валацикловир (валтрекс), фамцикловир, фоскарнет, бривудин и соривудин.
Трифлюоротимидин (ТФТ, вироптик, тригерпин) — по структуре и механизму действия (аналог тимидина) сходен с ИДУ, но в отличие от него менее токсичен и лучше растворим. ТФТ применяют в виде инстилляций 1% раствора в конъюнктивальный мешок каждые 2 часа (до 8-10 раз в сутки), а 2% мазь — в аппликациях (5-6 раз в сутки). ТФТ эффективнее ИДУ при поверхностных формах, а также в предупреждении осложнений, вызванных применением кортикостероидов.
Аденин-арабинозид-9-ß-Д-арабинофуранозал-аденин (видарабин, Ара-А) используется при герпетическом кератите в виде 3% мази 5 раз в сутки, терапевтическая эффективность равна или несколько выше, а токсичность ниже, чем у ИДУ. Видарабин эффективен при ИДУ резистентных штаммах ВПГ.
Синтезированные в начале 70-х гг. препараты с противовирусной активностью теброфен, флореналь, риодоксол применяются преимущественно при поверхностных формах ГК в виде мазей и капель.
Наиболее существенный прогресс в лечении офтальмогерпеса наметился после появления в арсенале противовирусных средств ацикловира — высокоактивного препарата с уникальным механизмом избирательного действия на ВПГ. На протяжении последних десяти лет ацикловир рассматривается в качестве стандартного противогерпетического препарата. Существуют три лекарственные формы ацикловира: 3% мазь на парафиновой основе («Зовиракс», «Виролекс»); таблетки по 200 мг; лиофилизированная натриевая соль ацикловира для внутривенного введения во флаконах по 250 мг. Мазь обычно назначают 5 раз в день с интервалом в 4 часа. Обычная доза при пероральном применении — 5 таблеток в день в течение 5-10 дней. Ацикловиры 2-го поколения — валтрекс и фамцикловир отличаются высокой биодоступностью (70-80%) при приеме внутрь, что позволяет сократить кратность приема с 5 до 1- 2 раз в сутки.
Препаратами нового направления лечения являются интерфероны (человеческий лейкоцитарный и рекомбинантный) и их индукторы. В офтальмологии применяют лейкоцитарный интерферон (а) активностью 200 Ед/мл и интерлок, одна ампула которого содержит 10 000 МЕ интерферона в 0,1 мл фосфатного буфера. Оба препарата разрешены к использованию только в виде инстилляций. Реаферон (рекомбинантный а2-интерферон) применяют местно в виде глазных капель и периокулярных инъекций при поверхностных и глубоких кератитах.
Полудан (высокомолекулярный индуктор интерфероногенеза) используется в виде инстилляций, периокулярных инъекций; возможно также введение его методом локального электрофореза и фонофореза, а также непосредственно в переднюю камеру глаза. Полудан стимулирует образование а-ИФН, в меньшей степени a- и у-интерферонов. Широкий противовирусный спектр действия полудана (герпесвирусы, аденовирусы и др.) обусловлен также его иммуномодулирующей активностью. Помимо интерферонообразования, введение полудана приводит к значительному усилению активности естественных киллеров, уровень которых исходно снижен у больных офтальмогерпесом. При частом повторном введении препарата достигается уровень интерферонообразования в сыворотке крови до 110 Ед/мл. Появились сообщения о создании суппозиторий с полуданом для лечения больных с генитальным и офтальмогерпесом. Интерфероногенный эффект полудана усилен в свечах добавлением гиалуроновой кислоты и антиоксидантов.
В лечении больных древовидным кератитом полудан и ацикловир (3% мазь) обладают равными возможностями. Раннее назначение препарата в виде субконъюнктивальных инъекций в сочетании с инстилляциями (4 раза в день) приводит к излечению 60% больных с наиболее тяжелыми глубокими формами герпетического поражения роговицы. Среди других интерфероногенов наибольшее распространение получил липополисахарид бактериального происхождения — пирогенал. В литературе представлены данные о высокой эффективности парааминобензойной кислоты (ПАБК) — актипола у больных с различными формами офтальмогерпеса при периокулярном введении и инстилляциях.
Широко назначаемый в терапии герпетической инфекции в целом, не менее эффективный, чем полудан, низкомолекулярный индуктор интерфероногенеза циклоферон с успехом используется при офтальмогерпесе по следующей схеме: 250 мг один раз в сутки через день в течение 7-10 дней. Циклоферон нормализует уровни сывороточного интерферона в слезной жидкости и сыворотке крови. В другом исследовании под наблюдением офтальмолога находилось 18 больных с офтальмогерпесом, получавших комплексную терапию ЦФ, 25 больных получали традиционную (БТ) терапию. В качестве сравнения приведены результаты лечения больных офгальмогерпесом полуданом. ЦФ применялся по авторской схеме: препарат вводился по 250 мг один раз в сутки, через день, внутривенно, в течение 7-10 дней в зависимости от тяжести воспалительного процесса. Курсовая доза составляла от 1250 до 2500 мг. Также введение ЦФ проводилось методом электрофореза эндоназально с положительного полюса, через день в течение 10 суток.
Лечение офгальмогерпеса с применением ЦФ с положительным эффектом было у 94,4% больных. Острота зрения повысилась в группе больных, получавших ЦФ, в 91,6% случаев, а КГ больных — у 3 человек (12%). Таким образом, ЦФ достаточно эффективен при герпетических поражениях глаз (67,0-94,4% — поверхностные формы и стромальные поражения роговицы).
Хорошо зарекомендовал себя в лечении вялотекущих форм офтальмогерпеса тималин — комплексный полипептид, выделеный из тимуса телят. Обладает интерфероногенными свойствами, повышает титр интерферона в слезной жидкости до 20-40 Ед/мл, введенный периокулярно.
На сегодняшний день общее число иммунокорректоров, применяемых в комплексной терапии офтальмогерпеса, превысило два десятка. На смену левамизолу пришел мощный тактивин в иъекциях, позже аффинолейкин в инъекциях и таблетированные амиксин и ликопид. Амиксин (низкомолекулярный индуктор интерфероногенеза) сокращает сроки лечения, ускоряет заживление роговицы, оказывает противовирусное действие. Амиксин назначается по следующей схеме: первые двое суток по 250 мг (2 таблетки), затем по 1 таблетке через день.
Одним из весьма перспективных направлений является методика локальной ауто-экспресс-цитокинотерапии (ЛАЭЦКТ), предложенная А.А. Каспаровым
В литературе до сих пор решается вопрос о значимости сквозной кератопластики в лечении рецидивирующих офгальмогерпеса. С одной стороны, кератопластика дает определенный противорецидивный эффект, обусловленный ликвидацией очага активного вирусного воспаления в роговице, но не гарантирует полностью больного от последующих рецидивов. С другой стороны, в послеоперационный период для профилактики отторжения трансплантата необходимо длительное применение иммунодепрессантов циклофосфамида и дексаметазона, которые могут спровоцировать развитие рецидива ГК.
Профилактика офтальмогерпеса
Важным аспектом ведения больных с офтальмогерпесом является предотвращение рецидивов. По данным разных авторов ни, один из существующих на сегодняшний день методов лечения острого периода офтальмогерпеса (медикаментозных и микрохирургических) не оказывает существенного влияния на частоту рецидивов. А.К. Шубладзе, Т.М. Маевской в 1966 была создана противогерпетическая вакцина (ПГВ) на основе наиболее распространенных иммуногенных штаммов ВПГ, выделенных на территории нашей страны. Впервые для профилактики рецидивов офтальмогерпеса противогерпетическая вакцина была с успехом применена в 1972 году А.А. Каспаровым, Т.М. Маевской у больных с часто рецидивирующим офтальмогерпесом в «холодном периоде».
С целью повышения эффективности противогерпетической вакцинации возможно комбинированное применение ПГВ с интерфероногенами (полуданом, циклофероном, пирогеналом, актиполом, амиксином). Полудан и актипол используются при этом в инстилляциях 4-7 дней 2-3 раза в день. Прием амиксина рекомендуется начинать одновременно с ПГВ (по 1 таблетке 1 раз в неделю) и продолжать по окончании курса вакцинации в качестве монотерапии.
